Сложность врачебной помощи во время беременности и последующей за ней лактации связана с изменением фармакокинетики большинства лекарственных веществ (ЛВ). В то же время у женщин репродуктивного возраста отмечается рост частоты встречаемости экстрагенитальной патологии, требующей терапевтических вмешательств для нормального течения беременности и послеродового периода.
Факторы, определяющие особенности фармакокинетики ЛВ при беременности
Говоря об особенностях применения ЛВ во время беременности, следует учитывать, что в этот период изменяются фармакокинетические параметры практически всех известных ЛВ. Особенности фармакокинетики препаратов при беременности определяются несколькими факторами:
- практически у всех беременных наблюдаются те или иные нарушения функции почек, зачастую спровоцированные самой беременностью. Это приводит к увеличению времени полувыведения тех лекарственных препаратов, которые в основном выводятся почками;
- прогестерон и прегнандиол, концентрация которых возрастает во время беременности, блокируют глюкоронилтрансфе разу, что приводит к замедлению II фазы метаболизма лекарственных средств. Особенно выраженное снижение активности этого процесса отмечается в III триместре беременности;
- прогестерон и прегнандиол активируют сульфатирование ряда ЛВ;
- гормональная перестройка во время беременности приводит к замедлению окисления ряда ксенобиотиков;
- изменяется печеночная гемодинамика. Во время беременности возрастает сердечный выброс, а печеночный кровоток не изменяется, поэтому относительный печеночный клиренс у беременных женщин снижается;
- при нормально протекающей беременности повышается, а при токсикозе беременных снижается почечный клиренс ЛВ; наблюдается увеличение объема распределения ЛВ, особенно выраженное при гестозе (за счет задержки жидкости в экстрацеллюлярном пространстве);
- во время беременности постепенно уменьшается содержание белков плазмы крови, что приводит к увеличению свободной фракции ЛВ;
- почти все лекарственные препараты проходят через плаценту, что приводит к изменению кажущегося объема распределения препарата и, в свою очередь, к задержке ЛВ в организме;
- появляются дополнительные депо для лекарственных веществ - околоплодные воды и жировая ткань плода;
- плацента может участвовать в метаболизме некоторых лекарственных веществ, что приводит к существенным вариациям времени их полувыведения;
- лекарственные вещества могут распределяться и метаболизироваться в организме плода.
- фармакокинетическая модель, описывающая распределение ЛВ в организме беременной женщины, содержит большее число камер, чем у небеременной. Обычно для описания фармакокинетики ЛВ во время беременности используют четырехкамерные фармакокинетические модели. Для них характерны более длительное сохранение невысокой концентрации ЛВ в организме матери и более длительная циркуляция ЛВ.
- при длительном применении ЛВ перечисленные факторы могут привести к его кумуляции.
Механизмы изменения фармакокинетики лекарственных препаратов:
- Транспорт ЛВ через плаценту .Большинство ЛВ проходит через плаценту за счет диффузии, активного транспорта и пиноцитоза. Низкомолекулярные вещества свободно проходят через плаценту. Трансплацентарный переход большинства низкомолекулярных лекарственных веществ осуществляется по механизму простой диффузии. Данный процесс идет по градиенту концентрации. На проникновение препаратов через плаценту оказывают влияние различные физикохимические факторы:
- липофильность - возрастание липофильности приводитк увеличению диффузии;
- ионизация ЛВ - неионизированные ЛВ лучше проходят через плаценту;
- химическая структура молекул лекарственного вещества;
- степень связывания с белками крови: чем меньше свободная фракция лекарственного препарата, тем медленнее он проходит через плаценту. Обычно к III триместру беременности у матери отмечается гипоальбуминемия, что приводит к увеличению свободной фракции ЛВ и повышает их поступление через плаценту;
- плацентарный кровоток - при увеличении кровотока возрастает концентрация ЛВ, поступающих к плоду. При этом многие ЛВ могут прямо (эуфиллин, дибазол, папаверин, кофеин, кордиамин) или косвенно (аспирин, сульфат магния) увеличивать плацентарный кровоток;
- степень развития плаценты - истончение плаценты и увеличение ее площади по мере созревания облегчает поступление ЛВ к плоду. При нормальном развитии плаценты максимум проницаемости наблюдается к 32-35 неделям беременности;
- число ворсин - чем больше ворсин, тем интенсивнее препараты диффундируют через плаценту.
- Метаболизм лекарственных препаратов в плаценте . В тканях плода осуществляется метаболизм многих лекарственных препаратов, который может отличаться от метаболизма соответствующих препаратов у взрослых, что также может сказываться и на их фармакокинетике.Некоторые ЛВ проходят через плаценту только после их метаболических преобразований, некоторые могут проникать через пупочную вену в организм плода без предварительного метаболизма. Показано, что каталитическая активность плаценты более выражена в конце беременности. В плаценте выявлен ряд ферментов: цитохром Р450, дегидрогеназы, сульфатаз, индоламин2,3диоксигеназа и др. С последним связана активация метаболизма триптофана по альтернативному пути в кинуренин, что приводит к уменьшению содержания серотонина в головном мозге и изменению настроения и вкусового восприятия у беременных.
- Влияние околоплодных вод на фармакокинетику ЛВ. Достаточно часто из околоплодных вод может осуществляться всасывание ЛВ через кожу. В то же время плод выделяет мочу, содержащую лекарственные вещества, в околоплодные воды. Таким образом, ЛВ может в течение длительного времени находиться в околоплодных водах. Околоплодные воды могут заглатываться плодом, в результате чего растворенные в них ЛВ попадают в кишечник плода. В этом случае ЛВ, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где могут подвергаться химической модификации. Иной характер распределения ЛВ наблюдается при их диффузии через плаценту. Кровь от плаценты собирается в пупочную вену, из которой 60-80% крови попадает в портальную вену, а 20-40% крови, минуя печень, сразу же поступает в нижнюю полую вену и из нее - в системный кровоток. Поэтому существенная часть лекарственных веществ достигает сердца и головного мозга, минуя печень. При гипоксии плода процент крови, которая из пупочной вены сразу же поступает в системный кровоток, возрастает, что увеличивает вероятность повреждения жизненно важных органов.
- Метаболизм у плода. ЛВ у плода осуществляется печенью, надпочечниками, кожей, легкими и кишечником, причем механизмы биотрансформации у плода могут отличаться от аналогичных у матери.
Примеры лекарственных веществ, которые метаболизируются у плода медленнее или иначе, чем у взрослых:
|
Препарат |
Механизм метаболизма |
|
Аминазин |
Nдеметилирование |
|
Гексобарбитал |
Гидроксилирование |
|
Дезметилимипрамин |
Ароматическое гидроксилирование |
|
Диазепам |
Окисление |
|
Карбамазепин |
Эпоксидирование |
Ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных веществ, обнаруживаются у плода, начиная с середины I триместра, однако даже к концу беременности их активность составляет 20-80% активности аналогичных систем у взрослого человека. В то время как у взрослого основным органом, метаболизирующим лекарственные вещества, является печень, у плода таким органом являются надпочечники. Нередко обнаруживается, что лекарственные вещества избирательно аккумулируются в определенных органах и тканях плода.
- Факторы, определяющие особенности фармакокинетики ЛВ при лактации :
- в лактирующих молочных железах обнаруживаются цитохром Р450 и др. ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, что может приводить к увеличению скорости их элиминации;
- большинство лекарственных веществ диффундируют из крови в грудное молоко, что, с одной стороны, также приводит к увеличению скорости их выведения, а с другой - к их поступлению в организм новорожденного;
- увеличение липофильности молекулы ЛВ сопровождается повышением концентрации лекарственного препарата в молоке;
- чем больше свободная фракция препарата в крови, тем больше его фильтрация в молоко.
Риск развития психоза генерационного периода в общей популяции составляет 0,1–0,25% . При этом на послеродовые психозы приходится 45%–86% всех психозов генерационного периода, на лактационные– 10%–42% и психозы периода беременности – 3%–15%. Считается, что уровень тяжелых психических расстройств в период беременности такой же или даже более низкий по сравнению с уровнем болезненности вне деторождения, но он резко возрастает после родов. Послеродовые психозы встречаются с частотой 1–2 на 1000 родов .
Проблема безопасности применения психотропных средств в гестационный период имеет разные аспекты: с одной стороны, учитывается степень риска их патогенного влияния на плод, с другой – выраженность патологических нарушений у будущей матери, обусловливающая необходимость их применения. Общим правилом здесь является применение лекарственных средств только в случае, когда риск осложнений для матери или плода при неиспользовании медикаментов превышает риск их побочного действия.
До настоящего времени подтверждается объективными данными как влияние нелеченного психического заболевания на развитие плода, так и нездорового образа жизни женщин с нелеченным психическим заболеванием, включая такие факторы, как недостаточное питание, интенсивное курение, употребление алкогольных напитков и злоупотребление психоактивными веществами, невыполнение физических упражнений, неполноценное самообслуживание, антисанитарные условия жизни и нерегулярное посещение женской консультации. В перинатальном периоде у женщин с психическими нарушениями возникает серьёзный риск совершения самоубийства.
С другой стороны, токсический эффект у новорождённого, недоношенность и мертворождение, врождённые пороки развития и уродства, а также поведенческие нарушения - потенциальные последствия назначения психотропных препаратов. Современное направление медицины - это «поведенческая тератология», показывающая, что пренатальные воздействия на плод психотропных препаратов могут приводить к изменениям мозга, проявляющимися не анатомическими, а поведенческими аномалиями.
НЕЙРОЛЕПТИКИ.
Нейролептики легко проникают через плаценту и быстро обнаруживаются в тканях плода и амниотической жидкости. Однако, как правило, препараты данной группы не вызывают значительных пороков развития у детей, рожденных от матерей, принимавших их во время беременности. Сообщения о врожденных аномалиях при их использовании немногочисленны и не поддаются четкой систематизации. Это тем более важно, что ряд препаратов этой группы (этаперазин, галоперидол) иногда назначаются акушерами на ранних сроках беременности в качестве противорвотного средства.
Типичные антипсихотики:
Описания функциональных нарушений при использовании беременными «старых» нейролептиков немногочисленны: выявлены единичные случаи синдрома отмены у новорожденных, а также дыхательная недостаточность при использовании в поздние сроки беременности высоких доз хлорпромазина. Каких–либо интеллектуальных нарушений у дошкольников, подвергшихся пренатальному воздействию нейролептиков, не обнаружено. Хлорпромазин увеличивает риск развития желтухи новорожденных.
Низкая доза галоперидола в первом триместре беременности не оказывала вредного воздействия на массу тела плода, продолжительность беременности, внутриутробную или неонатальную смертность, а также на частоту пороков развития и уродств. Ни пероральные, ни депонированные типичные антипсихотические препараты не ассоциируются с пороками развития и уродствами плода, поэтому был сделан вывод, что эти препараты безопасны при беременности. Осложнения у младенца могут наблюдаться непосредственно в постнатальном периоде. Преходящий перинатальный синдром, вялый (гипотоничный) ребёнок, симптомы отмены, например, повышенная раздражительность, сниженный и повышенный мышечный тонус, а также недостаточно сформировавшиеся рефлексы отмечаются у младенцев, подвергавшихся в период внутриутробного развития воздействию различных доз антипсихотических препаратов.
Атипичные антипсихотики.
Всё чаще описывают случаи, когда у женщин, принимавших клозапин, оланзапин, рисперидон или кветиапин, беременность завершилась без каких-либо вредных последствий для новорождённых.
Из доступных данных следует, что к относительно безопасным антипсихотическим препаратам относятся сульпирид, перфеназин, клозапин, трифторперазин . После родов существует высокий риск обострения (рецидива) шизофрении, поэтому необходимо применение антипсихотических препаратов в полной, предварительно эффективной у пациентки дозе. Антипсихотические препараты, применяемые у женщин, кормящих грудью, могут отрицательно влиять на развитие грудного ребёнка и вызывать отравление. Поэтому по меньшей мере до 10-недельного возраста грудной ребёнок не должен быть на грудном вскармливании в случае, если мать принимает антипсихотические препараты.
Клозапин можно считать потенциально опасным в отношении развития агранулоцитоза не только у матери, но и у плода. Агранулоцитоз может развиваться как остро, так и постепенно в первые 6 месяцев жизни, приводя к летальным исходам у трети детей.
Адекватных клинических исследований рисперидона не проводилось, в экспериментах на животных выявлено фетотоксическое действие препарата.
Препарат первого выбора - сульпирид, так как уже доказана безопасность его применения на людях.
В период грудного кормления можно давать сульпирид. Сульпирид усиливает лактацию, и при его применении не установлено побочных эффектов у ребёнка. К средствам умеренного риска относятся галоперидол и фенотиазины. Они проникают в материнское молоко и в высоких дозах могут вызывать у ребёнка сонливость. Клозапин в период грудного кормления противопоказан в связи с риском агранулоцитоза. Рисперидон и оланзапин в период грудного кормления не рекомендуются.
Данные о применении нейролептиков при беременности можно суммировать следующим образом:
· Несмотря на риск развития экстрапирамидных расстройств у новорожденных, предпочтение в период беременности рекомендуют отдавать нейролептикам с высокой антипсихотической активностью (флуфеназин, галоперидол, перфеназин, тиотиксен и трифлуоперазин), которые не вызывают у матери антихолинергического, гипотензивного и выраженного седативного эффектов.
· Данные о применении у беременных женщин хлорпротиксена, клозапина, локсапина, мезоридазина, молиндона, оланзапина, пимозида и респеридона крайне ограничены, поэтому в отношении их рекомендации не сформулированы.
· Применение длительно действующих (депо) препаратов с высокой антипсихотической активностью (флуфензина энантат, флуфеназина деканоат, галоперидола деканоат) должно избегаться с целью ограничения продолжительности возможных токсичных эффектов у новорожденных.
· Синдром отмены у матери и плода не представляется серьезной проблемой при лечении нейролептиками, однако следует, по возможности, избегать применения хлорпромазина перед родами, так как он может вызывать гипотензию.
· У детей, матери которых во время беременности получали клозапин, в течение 6 месяцев необходимо тщательно контролировать количество лейкоцитов с целью выявления агранулоцитоза.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ.
Депрессия и тревога в антенатальном периоде связаны с недостаточной массой тела и меньшей окружностью головы при рождении. Депрессия повышает риск преждевременных родов. Нелеченное психическое заболевание, которое продолжается в постнатальном периоде, влияет на благополучие младенца: приводит к нарушению чувства привязанности, познавательных функций и усугублению поведенческих расстройств.
Антидепрессанты беременным назначают:
- при выраженных аффективных проявлениях с тревогой, ажитацией, расстройствами сна и аппетита, усугубляющих соматическое состояние беременных и рожениц;
- при суицидальных мыслях и тенденциях.
Начиная лечение беременных женщин, страдающих депрессией:
· начинайте лечение с возможной минимальной дозы и регулярно осуществляйте мониторинг;оценивайте возможность отложить назначение лекарственного препарата до второго или даже до третьего триместра беременности;
· рассматривайте альтернативные варианты лечения
· п репаратами выбора следует считать ТЦА нортриптилин и дезимпрамин, альтернативным средством - СИОЗС флуоксетин.
· лечение нортриптилином и дезимпрамином должно проводиться под контролем концентраций препаратов в крови (не реже 1 раза в триместр). Их дозы следует корректировать по ходу беременности, в III триместре может понадобиться значительное повышение доз.
· применение антидепрессантов в поздние сроки беременности с целью профилактики синдрома отмены у новорожденного требует более детального изучения. На сегодняшний день не существует четких рекомендаций по данному вопросу. Если принято решение отменить антидепрессанты, их дозу нужно снижать постепенно (примерно 25% в неделю).
Трициклические антидепрессанты . Экспериментальные исследования (на животных) по изучению различных трициклических (например, имипрамин, амитриптилин) и тетрациклических (например, мапротилин) антидепрессантов с использованием сверхмаксимальных доз показали, что в первом триместре беременности они не повышают риск врождённых пороков развития. Исследования по изучению серии отдельных случаев заболевания у женщин, получавших имипрамин и амитриптилин в течение всего периода беременности, показали, что трициклические антидепрессанты не повышают риск пороков развития и уродств. Только применение сверхвысоких доз приводит к множественным тяжелым аномалиям развития у плода. Однако поскольку они легко проникают через плаценту, развивающийся плод уязвим к их побочному антихолинергическому эффекту, проявляющемуся в виде тахиаритмий, задержки мочи, тремора, повышенного мышечного тонуса. После родов у новорождённого могут возникать проявления токсического действия трициклических антидепрессантов в виде подавления функции дыхания, цианоза, гипертонии, раздражительности и судорожные припадки. Возможен синдром отмены, который проявляется коликами, раздражительностью, затруднением вскармливания и тахипноэ. Нортриптилин и дезипрамин, по сравнению с другими ТЦА, вызывают меньшее количество побочных эффектов у матери. Они обладают наименее выраженным седативным действием, влиянием на желудочно-кишечный тракт, сердце и артериальное давление, в связи с чем могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при беременности.
Для поддержания терапевтического уровня концентраций трициклических антидепрессантов в крови, особенно в III триместре беременности, их дозу необходимо увеличивать в 1,6 раза.
Ингибиторы МАО . Доклинические исследования подтверждают существование тератогенного эффекта у людей. Риск развития гипертензивного криза, характерного для ингибиторов МАО, при наличии значительно более безопасных альтернативных групп антидепрессантов заставляет сделать вывод о противопоказании назначения ингибиторов МАО в период беременности.
СИОЗС . Безопасность назначения флуоксетина беременным изучалась в нескольких проспективных и ретроспективных исследованиях, в которых приняло участие в общей сложности более 2000 женщин. Результаты всех исследований показывают, что какие-либо осложнения в постнатальном периоде при использовании флуоксетина в третьем триместре беременности маловероятны. Более того, другим исследованием продемонстрировано нормальное развитие когнитивных способностей, речевых и поведенческих навыков у детей, матери которых получали в период беременности флуоксетин. Сходные данные существуют и для сертралина. Флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и циталопрамне повышают частоту случаев выраженных пороков развития и уродств у новорожденных по сравнению с контрольной группой, участницы которой не принимали антидепрессанты.
Описан синдром отмены у 4 новорожденных, матери которых получали в период беременности пароксетин в дозе 20-120 мг/сут. Он проявлялся нервозностью, рвотой, повышенной возбудимостью и гипогликемией. У 2 из 4 детей наблюдался некротизирующий энтероколит. Авторы предполагают, что он может быть проявлением синдрома отмены. СИОЗС снижают проникновение серотонина в тромбоциты, что приводит к нарушению их агрегации. Вероятно, что их отмена приводит к реактивации тромбоцитов, предрасполагающей к нарушениям свертываемости крови и последующим некротическим изменениям. Другими авторами описаны 3 случая синдрома отмены у новорожденных, матери которых принимали пароксетин в дозе 10-40 мг/сут. В другом исследовании оценивались исходы беременности при применении в III триместре пароксетина. В опытной группе чаще наблюдались преждевременные роды, осложнения, потребовавшие удлинения госпитализации и интенсивных терапевтических мероприятий, развились у большего количества новорожденных, внутриутробно подвергшихся воздействию пароксетина, по сравнению с контрольной группой. В группе пароксетина отмечен респираторный дистресс-синдром с последующим развитием желтухи и гипогликемии. В ряде случаев понадобилась интубация. Симптомы сохранялись на протяжении 1-2 недель. Предполагают, что выраженный синдром отмены при применении пароксетина связан с его более коротким периодом полувыведения (26 часов) по сравнению с большинством СИОЗС.
Действие другого СИОЗС - циталопрама изучалось в дозах 20-40 мг/сут. Уровень циталопрама в крови новорожденных составлял 64% от такового в крови матерей. Препарат определялся у детей в течение первых двух месяцев жизни. Отклонений в физическом и неврологическом статусе детей не наблюдалось ни при рождении, ни при последующем наблюдении в течение 1 года. Описан случай синдрома отмены у новорожденного при применении циталопрама в III триместре беременности. По данным проспективных исследований, применение циталопрама во время беременности не было сопряжено с повышенным риском тератогенности. В частности, частота врожденных аномалий у детей, матери которых получали циталопрам, не отличалась от таковой для населения в целом.
В ретроспективном исследовании были проанализированы 185 случаев применения СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин) и 209 случаев применения трициклических антидепрессантов (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин) в III триместре беременности. У женщин, получавших СИОЗС, риск преждевременных родов составлял 10% и примерно в 2 раза превышал таковой у женщин, не принимавших никаких лекарственных средств. Новорожденные, подвергшиеся внутриутробному воздействию СИОЗС, имели достоверно меньшие гестационный возраст, вес и количество баллов по шкале Апгар, чем контрольные дети. Нормализация массы тела наступала лишь к 6 месяцу жизни. Напротив, дети матерей, получавших ТЦА, не отличались по всем оцененным показателям (гестационный возраст, вес, окружность головы, состояние по шкале Апгар, количество врожденных аномалий) от детей контрольной группы
Мало опубликовано исследований по изучению у людей частоты случаев пороков развития и уродств или побочных эффектов при применении тразодона, нефазодона и миртазапина. В эксперименте отмечено постнатальное нарушение поведенческих реакций под их влиянием. Венлафаксин применялся у 150 беременных женщин, при этом не участились случаи тяжелых пороков развития и уродств по сравнению с исходной цифрой 1–3%. При использовании во время беременности мапротилина судороги наблюдались достоверно чаще, чем при применении ТЦА, поэтому его назначения следует избегать, особенно у женщин с артериальной гипертензией и судорожными расстройствами. Хотя отдельные опубликованные случаи свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, следует соблюдать меры предосторожности при назначении новых антидепрессантов беременным женщинам.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ.
Бензодиазепины, назначаемые в первом триместре беременности, повышают до 0,06% риск появления ротовой расщелины и врождённых пороков развития центральной нервной системы и мочевыделительного тракта. K. L. Wisner, J. М. Perel (1988) в обзоре исследований показывают, что эти препараты в неонатальном периоде вызывают у младенцев симптомы интоксикации, симптомы отмены, угнетение дыхательной функции, мышечную гипотонию, а, следовательно, возможен диагноз «вялый (гипотоничный) ребёнок». Однако необходимо учитывать дозировки, продолжительность лечения, класс лекарственного препарата и воздействие других одновременно принимаемых лекарственных средств. Основная рекомендация - избегать назначения высоких доз и длительного лечения. Данные о нейроповеденческой тератогенности бензодиазепинов ограничены. Имеется несколько сообщений о задержке развития детей в возрасте 7-8 лет, матери которых применяли эти препараты во время беременности.
Выявлено, что при применении диазепама в первый триместр беременности возрастает вероятность возникновения у новорожденных незаращения твердого неба, верхней губы и развития паховой грыжи. Длительный прием препарата во время беременности может приводить к его накоплению в тканях плода (особенно в жировой ткани и печени) и обусловливать тем самым токсическое действие. У новорожденных может отмечаться мышечная гипотония, гипотермия, гипербилирубинемия. Возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки и нарушения сосательного рефлекса. Использование диазепама в низких дозах в период родов, как правило, не оказывает какого–либо неблагоприятного действия на плод, однако высокие дозы могут приводить у новорожденных к приступам удушья, снижению мышечного тонуса, патологическим метаболическим реакциям на снижение температуры.
Анксиолитики других групп изучены при беременности значительно хуже. В большом эпидемиологическом исследовании, при сравнении исходов беременности женщин, получавших мепробамат или хлордиазепоксид, с исходами беременности женщин, не получавших данных препаратов, не было отмечено различий в частоте преждевременных родов, внутриутробной смерти плода, врожденных аномалий и других осложнений у новорожденных. Оценка физического и умственного развития в возрасте 8 месяцев и результаты IQ тестирования в возрасте 4 лет не позволили выявить отклонений в развитии детей, подвергшихся внутриутробному воздействию мепробамата или хлордиазепоксида в разные сроки гестации.
Информация о применении небензодиазепинового анксиолитика буспирона у беременных практически отсутствует.
Таким образом, для повышения безопасности плода необходимо придерживаться следующих рекомендаций:
· женщин детородного возраста при лечении бензодиазепинами надо предупреждать о потенциальной опасности этих препаратов для плода и необходимости использования эффективной контрацепции.
· В случае наступления беременности в период лечения бензодиазепинами следует рассмотреть вопрос об их отмене или замене на другие препараты. Во многих случаях бензодиазепины можно заменить более безопасными СИОЗС, обладающими, наряду с антидепрессивным эффектом, и анксиолитическим действием.
· В связи с потенциальной тератогенностью, по возможности, нужно избегать применения бензодиазепинов в I триместре беременности. Их также желательно отменить перед родами из-за опасности развития перинатального синдрома. Отменять бензодиазепины следует постепенно (не более 10-25% дозы в неделю).
· В период беременности следует мониторировать концентрации бензодиазепинов в крови и на основании полученных результатов корректировать дозы препаратов.
· У новорожденных, матери которых получали бензодиазепины, следует контролировать симптомы угнетения центральной нервной системы и дыхания.
НОРМОТИМИКИ.
Литий . Литий относительно легко проходит через плаценту и обнаруживается в крови плода. Пересмотренный риск тератогенного действия лития при беременности, основанный на результатах метаанализа, составляет 0,05%, относительный риск в 10–20 раз превышает таковой для общей популяции. В первом триместре беременности литий может приводить к возникновению пороков развития и уродств у плода. Врожденные дефекты сердечно-сосудистой системы и различные пороки сердца учащались у плодов, подвергавшихся воздействию лития в первом триместре беременности матери . Литий может вызывать укорочение сроков беременности, снижение массы и увеличение смертности новорожденных. Таким образом, литий противопоказан в первый триместр беременности, однако его использование в этот опасный период не может служить абсолютным показанием к аборту. Интоксикация новорожденного литием может проявляться в виде так называемого синдрома вялого ребенка . У детей отмечается снижение мышечного тонуса, сонливость, поверхностное дыхание, цианоз, угнетение сосательного и хватательного рефлексов, а также отсутствие рефлекса Моро. Эти нарушения имеют обратимый характер и в дальнейшем не приводят к каким-либо осложнениям. Отмеченные явления могут сохраняться до 10 дней после родов. Выявлена взаимосвязь между мертворождением, синдромом Дауна и приёмом лития в первые 12 недель беременности, а также между зобом у новорождённого и приёмом лития в последнем триместре беременности.
Отмена лития - сложный вопрос. Получены убедительные данные о том, что после резкой отмены лития может развиваться рецидив у любого, кто получает лечение литием. Средние показатели рецидивов достигают 50% в течение шести месяцев после прекращения приема этого препарата, а быстрая отмена, по-видимому, повышает риск развития рецидива еще больше, независимо от того, беременна пациентка или нет; риск развития рецидива заболевания у беременных женщин, прекративших прием препарата в течение более четырех недель, неизвестен.
Особенностью препаратов лития является то, что они не метаболизируются в организме. Их фармакокинетика определяется интенсивностью экскреции почками, уровень которой изменяется при беременности. Это приводит к необходимости модификации схемы использования препарата у беременных. Так, увеличение клиренса лития почками требует увеличения дозы препарата для поддержания его оптимальной концентрации в крови. В то же время резкое падение уровня гломерулярной фильтрации и клиренса лития после родов может привести к интоксикации.
Считается, что разовая доза лития для беременных не должна превышать 300 мг, а уровень терапевтической концентрации в крови следует поддерживать за счет частоты приема.
Программа лечения литием:
1. Контроль концентрации препарата в крови должен производиться еженедельно.
2. Доза лития должна соответствовать нижней границе терапевтического окна.
3. Не следует резко прекращать прием лития; до родов дозу необходимо постепенно снижать до 60–70% первоначальной поддерживающей.
4. Более низкие дозы и частые анализы крови должны быть нормой у беременных женщин, начинающих принимать литий в первом триместре беременности.
5. Литий, который начинают принимать во втором и в третьем триместре беременности или в перинатальном периоде, может снижать риск послеродового психоза.
6. Грудное вскармливание младенца несовместимо с приемом лития, и женщины должны быть осведомлены об этом до родов.
В качестве альтернативного препарата для профилактики аффективных фаз может быть использован карбамазепин . Этот препарат считается достаточно надежным при монотерапии, однако риск врожденных уродств значительно увеличивается при его комбинации с другими антиконвульсантами. В частности, карбамазепин может приводить к черепно-лицевым деформациям (11%), задержке развития (20%) и гипоплазии пальцев (26%). Воздействие карбамазепина в первом триместре связано с возникновением spina bifida (риск около 0,5–1%). Было отмечено уменьшение средней окружности головы.
Воздействие вальпроата в пренатальном периоде ассоциируется с врожденными аномалиями, задержкой роста, проявлениями гепатотоксичности и внутриутробным дистрессом. Повышается риск развития spina bifida , черепно-лицевых аномалий, дефектов пальцев и конечностей, дефектов сердца, аномалий развития органов и мочеполовой системы, психомоторной заторможенности и небольшой массы тела. Риск дефекта медуллярной трубки составляет 1–2%; сообщается о десятикратном повышении риска возникновения spina bifida . Изучалась взаимосвязь между применением противосудорожной терапии у матери, поведением в неонатальном периоде и функционированием нервной системы в дальнейшем. Установлено, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия в период внутриутробной жизни, отмечалось нарушение функций нервной системы и повышенная возбудимость в младенчестве и в более поздний период жизни. Так же установлено, что концентрация вальпроата в сыворотке крови новорожденного коррелирует со степенью повышенной возбудимости в неонатальном периоде и нарушением функций нервной системы в шестилетнем возрасте. Таким образом, вальпроат явно вызывает нарушение деятельности головного мозга в дополнение к порокам развития и уродствам. Сообщалось, что риск возникновения дефекта сердца повышается в четыре раза. Был описан вальпроатный синдром плода. Использование этих антиконвульсантов в течение беременности крайне не рекомендуется, за исключением случаев резистентности к другим видам терапии и в случае угрожающего жизни женщины состояния. Если эти препараты всё же используются, необходимо их совместить с приёмом препаратов фолиевой кислоты.
Ламотриджин является препаратом выбора при лечении беременных с биполярным расстройством благодаря предупреждению развития биполярной депрессии, хорошей переносимости и достаточного профиля безопасности относительно репродуктивной функции в сравнении с альтернативными стабилизаторами настроения.
АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ.
Поступают сообщения о возможных тератогенных свойствах, связанных с их использованием в комбинации с антипсихотическими препаратами. Общепризнано, что следует избегать назначения этих препаратов, когда это возможно, и использовать самые низкие дозы, если они необходимы. Не проводились исследования, которые помогли бы дифференцировать эффекты наиболее часто назначаемых антихолинергических препаратов.
БЕТА-БЛОКАТОРЫ.
Применяющиеся во время беременности при акатизии, не приводят к учащению случаев врожд ённых пороков развития и уродств.
· следует избегать применения психотропных средств в первый триместр беременности;
· при развитии у беременной женщины психических нарушений психотического уровня показана госпитализация для решения вопроса о назначении терапии;
· при настоятельной необходимости психотропного лечения «старым», хорошо изученным препаратам должно отдаваться предпочтение, поскольку тератогенный риск новых еще не изучен;
· целесообразно применение минимально эффективных доз препаратов; при этом не должна ставиться цель любой ценой полностью купировать симптоматику, так как для этого могут потребоваться высокие дозы лекарств, увеличивающие риск осложнений для плода;
· нежелательно использовать комбинации психотропных средств; высокие дозы одного препарата предпочтительнее, чем полипрагмазия;
· снижение и отмена препаратов должны проводиться как можно быстрее, за исключением случаев медикаментозных ремиссий, когда отмена лечения может привести к обострению заболевания;
· необходимо осуществлять тщательный клинический и инструментальный контроль за плодом, особенно в ранние сроки, для своевременного выявления патологии;
· пациентки нуждаются в наблюдении и в послеродовой период, поскольку в это время возрастает риск возникновения (обострения) психических расстройств;
· наличие психического заболевания в период беременности при неадекватном лечении или его отсутствие могут быть причинами недостаточного комплаенса в пренатальном периоде, неадекватного питания матери, бесконтрольного приема медикаментозных и гомеопатических препаратов, увеличивать риск употребления алкоголя и курения, нарушать непосредственный контакт мать – ребенок, обострять внутрисемейные взаимоотношения.
· препараты должны назначаться на возможно более короткий срок и снижаться в дозе в течение последних перед родами дней.
· если возникает необходимость в возобновлении приёма лекарств, то следует использовать те препараты, которые помогали в прошлом. При этом следует отдавать предпочтение таким относительно безопасным антипсихотическим препаратам, как сульпирид, перфеназин, клозапин, трифторперазин.
· лекарственные средства следует рекомендовать в разделённых минимальных дозах в течение дня.
· после родов из-за высокого риска обострения или рецидива шизофрении следует принимать антипсихотические препараты в полной, предварительно эффективной у пациента дозе.
· до 10-недельного возраста грудной ребёнок не должен быть на грудном вскармливании в случае, если мать принимает антипсихотические препараты.
· в большинстве случаев женщины, которые беременеют во время применения лекарственных препаратов, должны продолжать лечение.
Нейролептики легко проникают через плаценту и быстро обнаруживаются в тканях плода и амниотической жидкости. Однако, как правило, препараты данной группы не вызывают значительных пороков развития у детей, рожденных от матерей, принимавших их во время беременности . Сообщения о врожденных аномалиях при их использовании немногочисленны и не поддаются четкой систематизации. Это тем более важно, что ряд препаратов этой группы (этаперазин, галоперидол) иногда назначаются акушерами в небольших дозах на ранних сроках беременности в качестве противорвотного средства.
Описания функциональных нарушений при использовании беременными «старых» нейролептиков также немногочисленны: выявлены единичные случаи синдрома отмены у новорожденных, матери которых длительное время получали нейролептическую терапию, а также дыхательная недостаточность при использовании в поздние сроки беременности высоких доз хлорпромазина. Каких-либо интеллектуальных нарушений у дошкольников, подвергшихся пренатальному воздействию нейролептиков, не обнаружено .
Сообщения об использовании во время беременности атипичных нейролептиков немногочисленны. Указывается, в частности, на возможное увеличение риска самопроизвольных выкидышей и мертворождения .
Таким образом, очевидно, что применение психотропных средств в период беременности должно быть ограничено, а женщины детородного возраста, получающие психотропные препараты, должны избегать беременности. В случае же возникновения настоятельной необходимости применения этих препаратов потенциальный тератогенный риск должен быть сопоставлен с тяжестью психического расстройства. При этом, поскольку влияние новых препаратов (нейролептиков, антидепрессантов) на плод в настоящее время в достаточной степени не изучено, предпочтительно назначать «старые», более предсказуемые в отношении тератогенного действия лекарственные средства .
Учитывая приведенные выше сведения, предлагается ряд рекомендаций по использованию психотропных средств в период беременности :
- · следует избегать применения психотропных средств в первый триместр беременности;
- · при развитии у беременной женщины психических нарушений психотического уровня показана госпитализация для решения вопроса о назначении терапии;
- · рекомендуется получить согласие на лечение не только от больной, но и от ее мужа;
- · при настоятельной необходимости психотропного лечения «старым», хорошо изученным препаратам должно отдаваться предпочтение, поскольку тератогенный риск новых еще не изучен;
- · целесообразно применение минимально эффективных доз препаратов; при этом не должна ставиться цель любой ценой полностью купировать симптоматику, так как для этого могут потребоваться высокие дозы лекарств, увеличивающие риск осложнений для плода;
- · нежелательно использовать комбинации психотропных средств;
- · снижение и отмена препаратов должны проводиться как можно быстрее, за исключением случаев медикаментозных ремиссий, когда отмена лечения может привести к обострению заболевания;
- · необходимо осуществлять тщательный клинический и инструментальный контроль за плодом, особенно в ранние сроки, для своевременного выявления патологии;
- · на протяжении всей беременности должно осуществляться тесное взаимодействие между психиатрами и врачами-акушерами;
- · пациентки нуждаются в наблюдении и в послеродовой период, поскольку в это время возрастает риск возникновения (обострения) психических расстройств;
- · важным звеном в работе с беременными, особенно страдающими психическими расстройствами, является создание благоприятной психотерапевтической среды и подготовка к родам.
психический шизофрения депрессия беременность
В настоящее время отсутствуют общепризнанные доказательства тератогенного эффекта атипичных антипсихотиков, однако в литературе достаточно много работ, подтверждающих негативное влияние фенотиазинов на развитие плода, вследствие вышесказанного прием фенотиазинов, а также клозапина во время беременности абсолютно исключен. Все антипсихотики в плане их негативного влияния на плод относят к категории C, за исключением клозапина, который включен в группу В.
Многие антипсихотики способны влиять на ребенка через материнское молоко. Терапия антипсихотиками при беременности может быть рекомендована только в том случае, если последствия отказа от терапии ведут к серьезной опасности для здоровья будущей матери. В то же время следует избегать внезапного прекращения приема препарата в связи с повышенной опасностью рецидива шизофрении во время беременности. Отмена антипсихотика должна осуществляться постепенно на протяжении сравнительно длительного периода времени.
Существует перинатальный риск развития экстрапирамидных симптомов у ребенка на протяжении нескольких дней после рождения, в том случае если мать в последнем периоде беременности принимала нейролептики.
Многие антипсихотики могут вызвать экстрапирамидную симптоматику у ребенка в период кормления его грудью, если его мать принимает нейролептики. В связи с этим на фоне терапии антипсихотиками грудное вскармливание крайне нежелательно.
Вследствие вышесказанного не рекомендуется назначать антипсихотики в первом триместре беременности. При невозможности полностью исключить антипсихотики у беременной женщины, следует прекратить их прием за две недели до родов или уменьшить дозировку препаратов.
При беременности нельзя применять препараты пролонгированного действия, а также производные биперидов.
У некоторых женщин в связи с резкими колебанием гормонального фона, в зависимости от дней цикла, может потребоваться корректировка дозы антипсихотиков. В предменструальной фазе и во время месячных дозы препарата могут быть временно увеличены, а в середине цикла - немного снижены. У больных шизофренией женщин, находящихся в климактерическом и в периоде постменопаузы, показано использование адъювантной эстрогентерапии, на фоне которой эффект может быть получен на сравнительно низких дозах антипсихотиков, с минимальным количеством побочных эффектов. По некоторым данным, прием эстрогенов у женщин, находящихся в климактерическом периоде и принимающих антипсихотики, снижает риск появления поздних дискинезий. Больные шизофренией женщины должны регулярно проходить обследование на рак молочной железы. При длительном приеме антипсихотиков необходимо периодически контролировать уровень пролактина, обращать внимание на сексуальную дисфункцию, галакторею и метаболические нарушения.
По данным исследования , охватывавшего более 1,3 миллиона женщин, можно предположить, что прием антипсихотических препаратов на ранних стадиях беременности не приводит к повышенному риску пороков сердца и других врожденных аномалий. Эти результаты, которые были опубликованы в журнале JAMA Psychiatry, возможно, уменьшат опасения тех женщин, которые вынуждены принимать антипсихотики во время беременности. Исследование было выполнено специалистами из Гарвардской медицинской школы и больницы Brigham and Women"s в Бостоне (США) при финансовой поддержке Национального института психического здоровья. У многих женщин с такими показаниями к приему антипсихотиков, как шизофрения, биполярное расстройство или большое депрессивное расстройство, бывает невозможно отменить медикаментозную терапию на период беременности , так что информация о том, что эти препараты, за возможным исключением рисперидона, не увеличивают риск врожденных пороков в целом и врожденных пороков сердца в частности, очень важна. Правда, авторы работы делают оговорку, что они анализировали лишь риск врожденных пороков, и их работа не охватывала все остальные потенциальные неблагоприятные исходы для матери или плода, тем не менее, именно врожденные пороки развития обычно вызывают наибольшие опасения, учитывая возможную тяжесть последствий.
В сопровождающей публикацию редакционной статье была дана высокая оценка методологии данной работы, с учетом того, что речь идет об очень сложной для изучения области. С одной стороны, понятно, что беременных женщин невозможно рандомизировать в группы, которые будут принимать или не принимать лекарство, поэтому единственным возможным вариантом остаются крупные обсервационные исследования. С другой стороны, когда и болезнь, и лекарство могут влиять на одни и те же конечные точки, их эффекты очень сложно дифференцировать друг от друга, хотя в обсуждаемой работе это удалось сделать путем использования действительно очень большой выборки женщин.
Согласно комментариям авторов исследования, применения антипсихотических препаратов во время беременности заметно выросла за последнее десятилетие, однако информация об их безопасности оставалась ограниченной. В опубликованной литературе имелась пара мелких регистровых исследований и два также небольших эпидемиологических исследования, суммарно охватывавших менее 600 женщин. Результаты этих исследований были противоречивыми: некоторые говорили об отсутствии ассоциаций, некоторые, наоборот, предполагали ее возможность, так что необходимость проведения исследования с достаточной статистической мощностью, чтобы сделать выводы и учесть возможные искажения, была очевидной.
Для своего анализа исследователи использовали национальную базу данных программы медицинского страхования Medicaid, включавшую данные по 1 360 101 беременным женщинам за период с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2010г. Эта выборка охватывала 1 341 715 беременностей, при этом средний возраст женщин составил 24 года (стандартное отклонение [СО], 5,88 лет). В течение первого триместра 9258 (0,69%) женщин за период беременности получили препарат как минимум по одному рецепту на атипичный антипсихотик, а 733 женщины (0,05%) хотя бы один раз получили по рецепту типичный антипсихотик. Наиболее часто использовавшимся атипичным антипсихотиком был кветиапин, за которым в порядке убывания популярности следовали арипипразол, рисперидон, оланзапин и зипрасидон.
Женщины, которые принимали во время первого триместра антипсихотики, были старше остальных участниц, с большей вероятностью относились к европеоидной расе и чаще рожали преждевременно. У них также было больше сопутствующих заболеваний и больше психиатрических и неврологических диагнозов, так что в целом их состояние здоровья было хуже, чем у тех женщин, которые не принимали антипсихотические средства.
Основными конечными точками была частота выявленных в течение первых 90 дней после родов врожденных пороков в целом, и пороков сердца в частности. В целом, врожденные пороки были диагностированы у 32,7 детей (95% доверительный интервал [ДИ], 32,4 - 33,0) на 1000 родов у женщин, которые не принимали антипсихотики, у 44,5 (95% ДИ, 40,5 – 48,9) на 1000 родов у женщин, которые получали атипичные антипсихотики и у 38,2 (95% ДИ, 26,6 – 54,7) на 1000 родов после приема типичных антипсихотиков. При некорректированном анализе эти цифры соответствовали повышению риска пороков развития на 36% при приеме атипичных антипсихотиков (относительный риск [ОР], 1,36; 95% ДИ, 1,24 – 1,50), но не в случае использования типичных нейролептиков (ОР, 1,17; 95% ДИ, 0,81 – 1,68). Тем не менее, при учете более чем 50 потенциально искажающих факторов, значение ОР для атипичных нейролептиков снизилось до 1,05 (95% ДИ, 0,96 – 1,16), а для типичных антипсихотиков – до 0,90 (95% ДИ, 0,62 – 1,31). Аналогичные результаты были получены и для врожденных пороков сердца.
Увеличение риска врожденных мальформаций, хотя и небольшое, было показано для одного-единственного нейролептика – рисперидона. Этот риск не зависел от учитывавшихся искажающих факторов. На фоне рисперидона наблюдалось увеличение риска врожденных пороков в целом на 26% (ОР, 1,26; 95% ДИ, 1,02 – 1,56) и врожденных пороков сердца, в частности (ОР, 1,26; 95% ДИ, 0,88 – 1,81).
Тем не менее, авторы считают, что данные о возможном риске при приеме рисперидона должны интерпретироваться с осторожностью. Они выполнили целый ряд дополнительных анализов чувствительности, чтобы оценить возможность того, что результат для рисперидона был связан с остаточным искажением. Кроме того, они попытались понять, какой биологический механизм мог бы лежать в основе этого явления, и не смогли обнаружить такого очевидного механизма провокации врожденных пороков ни для рисперидона, ни для других антипсихотиков. На данный момент авторы считают, что информацию по рисперидону следует расценивать как начальный сигнал, который будет очень важен при планировании в будущем других исследований с другими данными, и итоговая оценка будет зависеть от того, удастся ли воспроизвести этот результат.
Помимо необходимости дополнительного изучения ситуации с рисперидоном, в будущем несомненно, перед будущими исследованиями в этой области будет стоять еще несколько вопросов, на которые необходимо получить ответ, чтобы сделать вывод о безопасности нейролептиков при беременности. Например, предстоит узнать, повышают ли нейролептики риск преждевременных родов, как себя чувствуют дети от этих беременностей в периоде новорожденности и как впоследствии они развиваются психически.
журнал «Земский Врач» № 2-2011
Безопасность применения пеихотропных ередетв при беременности
О.Л. Романова, Н.В. Стуров РУДН
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
Психические расстройства у беременных женщин встречаются довольно часто. Ключевой проблемой при использовании психотропных средств в этом случае является риск развития врождённой патологии у плода. В статье приводятся сведения об опыте использования психотропных средств разных групп при беременности.
Ключевые слова: безопасность лекарств, беременность, психические расстройства, психотропные средства.
Лечение психических заболеваний у беременных является довольно распространённой и актуальной проблемой. В случае их появления или обострения требуется фармакологическая коррекция во избежание возможных осложнений. Доказано, что отсутствие терапии в таком случае неблагоприятно сказывается на исходах беременности .
Нелечёная депрессия у беременных является предпосылкой к развитию послеродовой депрессии у матери . У детей, рождённых от таких женщин, чаще наблюдается асоциальное поведение в подростковом возрасте.
При резкой отмене препаратов у беременных пациенток с биполярными расстройствами высок риск обострений заболевания; в таком случае также велика вероятность неблагоприятных исходов беременности (преждевременные роды, сниженный вес новорождённых, задержка внутриутробного развития) . Тем не менее почти в 70 % случаев пациенткам отменяют психотропные препараты из-за опасения их неблагоприятного влияния на ребёнка.
Очевидно, существует необходимость оценки безопасности у беременных наиболее часто применяемых препаратов для коррекции психических нарушений (антидепрессантов, нормотимиков, атипичных нейролептиков). За последние годы по данной проблеме в доступных источниках появилось довольно много информации, зачастую довольно противоречивой .
Антидепрессанты
Для коррекции поведения у беременных наиболее часто применяются антидепрессанты.
Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата
Влияние препаратов этой группы на исходы беременности изучено наиболее полно.
Возможные тератогенные эффекты. До 2005 г. ингибиторы обратного нейронального захвата широко применялись у беременных. У детей, чьи матери принимали препараты этой группы во время беременности, появление врождённых аномалий наблюдалось не чаще по сравнению с детьми, не подвергавшимися внутриутробному воздействию препаратами этой группы.
В 2005 г. из-за появления сообщений о врождённых аномалиях при приёме пароксетина во время беременности его категория безопасности по классификации FDA была изменена с С на D (см. таблицу). Предположительно, применение этого препарата во время беременности ассоциировано с появлением у детей аномалий сердечно-сосудистой системы. Двумя годами позже были опубликованы результаты ретроспективного анализа обширной базы данных в США, также подтвердившие данную связь. Похожие результаты были получены при анализе Swedish Health Register. Тем не менее существуют и результаты исследований, показывающих отсутствие у па-роксетина значимых тератогенных эффектов.
Доказано, что приём во время беременности других препаратов из группы ингибиторов обратного нейронального захвата, таких как флуоксетин (категория С по FDA), сертралин (категория С по FDA), циталопрам (категория С по FDA), ассоциирован с риском появления аномалий сердечно-сосудистой системы. Данные по эсцитопраму неоднозначны.
БЕЗОПАСНОСТЬ AC
Анализ результатов обширного проспективного контролируемого исследования, оценивающего влияние приёма венлафаксина на ранних сроках беременности на появление врождённых аномалий, подтверждает риск появления тератогенных эффектов при приёме данного препарата.
Противоположные результаты были получены при изучении применения венфлаксина совместно с другими серотонинергическими антидепрессантами.
Данных о безопасности применения дулоксетина на ранних сроках беременности на сегодняшний день не существует.
При применении матерями ингибиторов обратного нейронального захвата на поздних сроках беременности у новорождённых наблюдался широкий спектр врождённых аномалий (нарушения сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, желудочнокишечной систем, метаболические нарушения). Кроме того, у таких детей возможно развитие синдрома отмены (Prenatal Antidepressant Exposure Syndrome) .
Трициклические антидепрессанты
Данных исследований, изучающих применение трициклических антидепрессантов у беременных, нет.
Возможные тератогенные эффекты. Обзор литературы по применению трициклических антидепрессантов на ранних сроках беременности показывает возможную связь между приёмом кломипра-мина и появлением у детей аномалий сердечно-сосудистой системы, в то время как относительно других трициклических антидепрессантов невозможно сделать однозначных выводов.
При приёме трициклических антидепрессантов на поздних сроках беременности возможно разви-
тие синдрома отмены (Prenatal Antidepressant Exposure Syndrome) у ребёнка .
Другие антидепрессанты
Данные о применении других антидепрессантов (бупропиона, миртазепина, нефазодона, ребоксетина и традозона) при беременности скудны, возможно, из-за более редкого применения этих препаратов в психиатрической практике. На сегодняшний день нет сведений о том, что при использовании этих препаратов во время беременности повышается риск врождённых аномалий. Тем не менее возможна связь между применением миртазапина (категория С по FDA) и ребоксетина на поздних сроках беременности и появлением перинатальных осложнений.
Классические нормотимики
Безопасность классических нормотимиков изучалась в нескольких исследованиях.
Соли лития
Соли лития являются первым классом препаратов, для которого было доказано нормотимическое действие.
Возможные тератогенные эффекты. При пересмотре доступной информации о применении солей лития у беременных было показано, что при применении на раннем сроке беременности эти препараты не обладают значительными тератогенными эффектами. Подобные выводы были сделаны на основании следующих данных:
В сообщениях, включающих информацию о 24 детях, описывается лишь один случай аномалии Эбштейна;
Ретроспективных исследованиях (n = 500) было показано 8 случаев появления аномалий сердечно-сосудистой системы;
A В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в I триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной
B Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводились или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах)
С Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились
D Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжёлого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы или неэффективны)
X Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода, и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть
журнал «Земский Врач» № 2-2011 35
журнал «Земский Врач» № 2-2011
Исследованиях по типу «случай-контроль» только один из 266 детей с врождёнными аномалиями подвергался внутриутробному воздействию солей лития.
Основной проблемой при необходимости применения солей лития во время беременности является необходимость частого контроля концентрации препарата в сыворотке крови матери и постоянной коррекции дозы препарата, так как при появлении, например, тошноты и рвоты беременных возможна дегидратация и, как результат, быстрый рост концентрации соответствующего препарата в сыворотке крови .
В исследовании Newport et al. было показано, что при применении солей лития на поздних сроках беременности нельзя исключить повышенный риск таких осложнений, как более низкие баллы по шкале Апгар, поражения ЦНС, нейромышечные побочные эффекты. Кроме того, риск появления подобных осложнений напрямую зависит от концентрации препарата в сыворотке крови матери. Другие осложнения у детей, матери которых принимали соли лития на поздних сроках беременности, включают преждевременные роды, макросомию, несахарный диабет, нарушение функции сердца и почек, нарушение функции щитовидной железы.
С учётом появления возможных побочных реакций для солей лития категория по классификации FDA - D.
Противоэпилептические препараты
Возможные тератогенные эффекты. Тератогенные эффекты вальпроевой кислоты подтверждены в многочисленных исследованиях (категория D по FDA). Доля врождённых аномалий при приёме валь-проевой кислоты во время беременности возрастает в 2-3 раза по сравнению с карбамазепином и ла-мотриджином. В недавнем контролируемом исследовании было показано, что при монотерапии валь-проевой кислотой риск появления врождённых аномалий возрастает на 11,3 %.
Риск появления врождённых аномалий при приёме вальпроатов дозозависим, в частности при её приёме в дозе выше 800-1000 мг/сут риск врождённых аномалий возрастает в два раза .
Ещё более опасным является приём вальпроевой кислоты в комбинации с другими препаратами (предположительно, наиболее неблагоприятной является комбинация вальпроевой кислоты с ламотриджи-ном). Однако данное предположение является спорным. В Австралийском регистре по применению про-тивоэпилептических препаратов при беременности (Australian Register of Antiepileptic Drugs in Preg-
nancy) показано, что при применении данной комбинации препаратов риск появления врождённых аномалий (7,26 %) ниже, чем при монотерапии вальпроевой кислотой (17,9 %) независимо от её дозы.
С другой стороны, на протяжении многих лет кар-бамазепин считался высокотератогенным, но в недавних исследованиях было показано, что его профиль безопасности схож с таковым для ламотрид-жина (относительно безопасен для беременных, но при его применении возрастает риск появления таких патологий, как расщелины нёба - «волчья пасть» и губ - «заячья губа»).
Последние исследования подтвердили, что элиминация ламотриджина и активного метаболита карбамазепина при беременности возрастает, и это необходимо учитывать при подборе доз данных препаратов для беременных .
В исследованиях было показано, что при приёме противоэпилептических препаратов на поздних сроках беременности повышается риск преждевременных родов, вес новорождённых достоверно ниже, а окружность головы новорождённых в среднем ниже на 2,5 %.
Атипичные нейролептики
Возможные тератогенные эффекты. В исследованиях было показано, что приём препаратов этой группы во время беременности увеличивает риск появления врождённых аномалий.
Reis and Kallen в своих работах показали, что при приёме во время беременности нейролептиков (типичных или атипичных) наблюдается небольшое увеличение доли врождённых аномалий. Результаты других проспективных и ретроспективных исследований подтверждают, что приём атипичных нейролептиков не ассоциирован с появлением серьёзных врождённых аномалий.
Единственным атипичным нейролептиком, для которого проведено исследование тератогенного действия, является рисперидон (n = 700). Результаты этого исследования не показали повышенного риска появления врождённых аномалий. Тем не менее категория по классификации FDA для этого препарата - С.
В недавних исследованиях также было показано, что при приёме оланзапина во время беременности вес новорождённых был достоверно выше по сравнению с детьми, матери которых принимали во время беременности другие нейролептики. В целом, риск рождения детей со сниженным весом при приёме нейролептиков достоверно выше.
Заключение
С одной стороны, очевидно, что ни один из рассмотренных выше препаратов не является идеально безопасным при беременности, с другой стороны, нельзя оставлять женщин с расстройствами психики без лечения в период беременности.
БЕЗОПАСНОСТЬ AC
В каждом случае терапия должна подбираться индивидуально, с учётом критериев «эффективность -безопасность» не только для ребёнка, но и для матери.
Нельзя назначать беременным женщинам паро-ксетин из-за наличия риска тератогенных эффектов. При назначении антидепрессантов, даже нового поколения, необходимо учитывать возможность развития у новорождённых синдрома отмены (Prenatal Antidepressant Exposure Syndrome); риск его развития зависит в большей степени от длительности приёма препарата, чем от срока беременности.
Также следует учитывать, что при применении флуоксетина сравнительно часто появляются такие симптомы, как тошнота и рвота, при применении комбинации циталопрама и пароксетина возможно увеличение массы тела плода. Относительно часто изменение массы тела вызывает и применение мир-тазапина.
Таким образом, ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина - флуоксетин, сертралин, эсциталопрам - являются препаратами выбора у беременных; при наличии противопоказаний к применению этих препаратов возможно назначение буп-ропиона. Этот препарат имеет относительно благоприятный профиль безопасности (сухость во рту, бессонница, гипергидроз). Результаты недавнего исследования позволяют предположить связь между приёмом этого препарата во время беременности и появлением гиперактивности у детей, однако эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Кроме вышеуказанных побочных эффектов, существуют свидетельства, подтверждающие возможную связь применения антидепрессантов на поздних сроках беременности и развития у младенцев персистирующей лёгочной гипертензии.
При необходимости назначения классических нор-мотимиков следует отдавать предпочтение ламот-риджину (наиболее благоприятный профиль безопасности); у беременных женщин с биполярными расстройствами I типа препаратами выбора являются соли лития. При назначении препаратов лития необходимо учитывать, что их приём ассоциирован с увеличением веса.
Не следует назначать беременным женщинам вальпроевую кислоту или карбамазепин из-за их неблагоприятного профиля безопасности. В случае наступления беременности во время приёма этих препаратов возможность её пролонгирования рассматривается с учётом результатов дополнительных обследований .
Из атипичных нейролептиков наиболее изученными являются оланзапин, кветиапин и рисперидон. При приёме этих препаратов возможно увеличение веса тела матери, усиление аппетита и даже разви-
тие гестационного диабета, поэтому их приёма во время беременности следует избегать.
При необходимости терапии нейролептиками во время беременности предпочтение следует отдавать типичным нейролептикам ввиду их более благоприятного профиля безопасности . На фоне нейролептиков, как типичных, так и атипичных, назначенных в поздние сроки беременности, возможно развитие у новорождённых экстрапирамидных расстройств (могут манифестировать в возрасте до года), угнетение дыхания, транзиторная задержка психического развития.
Литература.
1. Gentile S. Drug Treatment for Mood Disorders in Pregnancy // Curr Opin Psychiatry. 2011. Vol. 24. № 1. P. 34-40.
2. Stowe Z.N., Nemeroff C.B. Women at Risk for Postpartum Depression // Amer-ic. Journal Obst. Gynec. 1995. № 173. P. 639-645.
3. Somerset W., Newport D.J., Ragan K. et al. Mood disorders in women. In: Keyes C., Goodman S.H. et al. Women and Depression: A Handbook for the Social, Behavioral, and Biomedical Sciences. 2006. P. 62-88.
4. Newport D.J., Wilcox M.M., Stowe Z.N. Antidepressants during pregnancy and lactation: defining exposure and treatment issues // Seminars in Perinatology 2001. № 3. P. 177-190.
5. Loughhead A., Stowe Z.N., Newport D.J. et al. Placental Passage of Tricyclic Antidepressants // Biol. Psych. 2006. № 3. P. 287-90.
6. Devane C.L., Stowe Z.N., Donovan J.L. et al. Therapeutic drug monitoring of psychoactive drugs during pregnancy in the genomic era: challenges & opportunities // J of Psychopharm. 2006. Vol. 4. № 20. P 54-61.
7. Llewellyn A., Stowe Z.N., Nemeroff C.B. The Use of Lithium and Management of Women with Bipolar Disorder During Pregnancy and Lactation // Journal Clin. Psych. 1998. № 59. P. 57-64.
8. Owens M.J., Nemeroff C.B. Pharmacology of Valproate // Psychopharmacol. Bull. 2004. № 37. P. 17-24.
9. Pennell P.B., Newport D.J., Stowe Z.N. et al. The Impact of Pregnancy and Childbirth on the Metabolism of Lamotrigine // Neurology. 2004. Vol. 62. № 2. P. 292-295.
10. Stowe Z.N., Newport D.J. Guidelines for the treatment of schizophrenia during pregnancy and the postpartum period. In: IPAP Schizophrenia Algorithm Project. International Psychopharmacology Algorithm Project. 2004. P 1-3.
Safety of psychoactive drugs in pregnancy
O.L. Romanova, N.V. Sturov
Peoples" Friendship University of Russia, Moscow
MikLukho-MakLaya st. 6, Moscow, 117198
Mental disorders are rather common among pregnant women. The key problem in case of psychoactive drugs usage is the risk of congenital abnormalities development. The article provides the information on the experience of psychoactive drugs usage among pregnant women.
Keywords: drug safety, mental disorders, pregnancy, psychoactive drugs.
журнал «Земский Врач» № 2-2G11 37
